科研人員開發(fā)納米探針用于腦膠質(zhì)瘤的成像與治療

【資料圖】

腦膠質(zhì)瘤作為一種高浸潤性、高轉(zhuǎn)移性的腫瘤，因其預(yù)后差、死亡率高、復(fù)發(fā)率高等挑戰(zhàn)，被認(rèn)為是最具侵襲性的惡性腦腫瘤之一。雖然，目前臨床上已采用手術(shù)切除、放療、化療等多種方法來治療腦膠質(zhì)瘤，但其預(yù)后仍較差，中位總生存期僅為14-17個月。由于血腦屏障（BBB）的限制，目前發(fā)展的大部分抗腫瘤藥物難以穿越BBB到達(dá)腫瘤部位，對腦膠質(zhì)瘤的治療效果不佳；此外，由于這些藥物缺乏腫瘤特異性，易導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性。提高抗腫瘤藥物在腦膠質(zhì)瘤中的遞送和療效，實(shí)現(xiàn)原位腦膠質(zhì)瘤的按需高效治療仍極具挑戰(zhàn)性。

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員柳紅和南京大學(xué)教授葉德舉合作，在腦膠質(zhì)瘤靶向激活的有機(jī)共組裝納米診療探針用于原位腦膠質(zhì)瘤的近紅外熒光-磁共振雙模態(tài)成像和化療-光動力聯(lián)合治療的研究方面取得進(jìn)展。相關(guān)成果以 Controlling Disassembly of Paramagnetic Prodrug and Photosensitizer Nanoassemblies for On-Demand Orthotopic Glioma Theranostics為題于近日發(fā)表在 ACS Nano上。

研究團(tuán)隊(duì)基于分子共組裝和可控解組裝策略，分別合成了αvβ3整合素靶向、谷胱甘肽響應(yīng)的順磁性近紅外光敏探針（PPa-RGD）和喜樹堿前藥（CPT-RGD）；通過優(yōu)化這兩個分子的共組裝比例，制備了兼具生理穩(wěn)定性和協(xié)同治療的共組裝納米診療探針（Co-NP-RGD）（圖1）。通過靜脈給藥后，Co-NP-RGD相比小分子藥物能有效延長血液循環(huán)時(shí)間，并借助表面存在的大量cRGD靶向基團(tuán)，穿越BBB，靶向遞送到原位腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87MG和U251）中，一方面產(chǎn)生增強(qiáng)的核磁共振成像造影信號用于定位處于腦部的原位腦膠質(zhì)瘤；另一方面，在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽作用下，發(fā)生快速解組裝，同時(shí)釋放出喜樹堿原藥（CPT）和近紅外光敏劑（PPa），從而恢復(fù)光動力治療功能，產(chǎn)生增強(qiáng)的近紅外熒光信號用于監(jiān)測藥物的釋放和蓄積。此外，釋放的小分子卟啉光敏劑進(jìn)一步與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的白蛋白結(jié)合，能延長光敏劑分子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)蓄積，而同時(shí)釋放的喜樹堿可以抑制乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1α，進(jìn)而改善腦膠質(zhì)瘤組織中的乏氧環(huán)境，增強(qiáng)對深層原位腦膠質(zhì)瘤的光動力治療療效。在雙模態(tài)成像信號的指導(dǎo)下，用低劑量的690 nm激光（0.2 W/ cm 2）照射小鼠的原位腦膠質(zhì)瘤，產(chǎn)生化療-光動力治療協(xié)同治療，能有效延緩了原位腦膠質(zhì)瘤的生長，并延長小鼠的生存期，實(shí)現(xiàn)對原位腦膠質(zhì)瘤的高效協(xié)同治療（圖2）。該研究設(shè)計(jì)的分子共組裝和可控解組裝策略，可以進(jìn)一步應(yīng)用于構(gòu)建其他腫瘤靶向和激活的納米藥物以產(chǎn)生癌癥的聯(lián)合治療效果，促進(jìn)癌癥的診療。

相關(guān)研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、南京大學(xué)卓越計(jì)劃、中國博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

圖1 共組裝納米診療探針的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理圖

圖2 小鼠體內(nèi)原位腦膠質(zhì)瘤的近紅外熒光-核磁共振雙模態(tài)成像和化療-光動力聯(lián)合治療研究

來源：中國科學(xué)院上海藥物研究所

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