環(huán)球快資訊丨新冠反彈：服藥康復(fù)后再次出現(xiàn)癥狀，是怎么回事？

近期，隨著 Paxlovid 使用的增多，一個(gè)新的擔(dān)憂出現(xiàn)：Paxlovid rebound。

【資料圖】

Paxlovid rebound，即「Paxlovid 治療后新冠反彈」，最有名的案例當(dāng)屬美國總統(tǒng)拜登。2022 年 7 月 21 日，拜登確診新冠后開始服用 Paxlovid 進(jìn)行治療，并于 7 月 25 日完成一個(gè)療程 5 天的治療，此時(shí)，連續(xù)兩天的新冠核酸檢測為陰性。結(jié)束治療的 5 天后，拜登復(fù)陽。

時(shí)任美國國家過敏和傳染病研究所所長、白宮冠狀病毒工作組成員及總統(tǒng)首席醫(yī)療顧問的安東尼·福奇教授，以及雞尾酒療法治療艾滋病的發(fā)明人何大一教授，也經(jīng)歷了類似的 Paxlovid 治療后新冠反彈。

隨后，何大一教授的這段經(jīng)歷被 JAMA 報(bào)道，他甚至將自己作為病例寫入發(fā)表于 NEJM 的病例系列報(bào)告中。[1][2]

圖源：參考資料 2

Paxlovid 治療后新冠反彈？

先對(duì) Paxlovid rebound 下一個(gè)定義。2022 年 5 月，美國 CDC 通過健康警報(bào)網(wǎng)絡(luò)分發(fā)的文檔里提到，Paxlovid 治療后新冠反彈是指經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的感染新冠患者在完成為期 5 天的 Paxlovid 治療療程后已經(jīng)康復(fù)，在 2 至 8 天后再次出現(xiàn)新冠的癥狀和/或是新冠檢驗(yàn)陽性。

此外，無論新冠反彈是否和 Paxlovid 治療有關(guān)，無需額外的抗病毒治療，疾病復(fù)發(fā)和陽性檢測結(jié)果均得到改善或解決（中位數(shù)為 3 天）。[3]

2022 年 6 月預(yù)印本網(wǎng)站 medRxiv 上發(fā)表的一項(xiàng)未經(jīng)同行審議的研究發(fā)現(xiàn)，在接受 Paxlovid 或 Molnupiravir 的 13,644 名成年新冠患者中，Paxlovid 治療后 7 天和 30 天的新冠反彈率：新冠檢驗(yàn)陽性分別為 3.53% 和 5.40%，新冠癥狀為 2.31% 和 5.87%，住院為 0.44% 和 0.77%。

Molnupiravir 治療后 7 天和 30 天的 新冠反彈率：新冠檢驗(yàn)陽性分別為 5.86% 和 8.59%，新冠癥狀為 3.75% 和 8.21%，住院為 0.84% 和 1.39%。

傾向評(píng)分匹配后，Paxlovid 和 Molnupiravir 之間的新冠反彈風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。新冠反彈患者的基礎(chǔ)疾病患病率明顯高于沒有反彈的患者。這表明新冠反彈并非 Paxlovid 獨(dú)有，Paxlovid 和 Molnupiravir 的風(fēng)險(xiǎn)相似。[4]

2022 年 6 月 UCSD 的一項(xiàng)名為 Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment 的研究表明，病毒耐藥性和體液免疫不足都不是觀察到的 Paxlovid治療后新冠反彈的可能原因——復(fù)發(fā)者的 SARS-CoV-2 全基因組序列與參考序列比較顯示任何編碼區(qū)（包括 ORF1a 和刺突蛋白）都沒有氨基酸差異；其次，復(fù)發(fā)者血清的對(duì) SARS-CoV-2 的中和抗體滴度并沒有因?yàn)槭褂?Paxlovid 而下降。[5]

「復(fù)發(fā)」后病毒耐藥性和中和抗體水平比較，圖片來源：參考文獻(xiàn) 5

另一項(xiàng) NIH 的研究則說明，Paxlovid治療后新冠反彈與細(xì)胞免疫不足也無關(guān)。[6]

可能與什么有關(guān)？

研究者推測，Paxlovid 治療后新冠反彈，可能是由于個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)差異或者藥物治療時(shí)間不足所導(dǎo)致的藥物暴露量不足。[5]

前者與 Paxlovid 的有效成分有關(guān)。Paxlovid 為奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝。奈瑪特韋是一種 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也稱為 3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其無法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。利托那韋抑制 CYP3A 介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，從而升高奈瑪特韋血藥濃度。[7]

個(gè)體 CYP3A 的差異，導(dǎo)致了不同的患者服用相同劑量的 Paxlovid，卻可以有不同的奈瑪特韋血藥濃度。

后者則分為主觀和客觀的原因。主觀原因是患者的依從性較差，未及時(shí)服藥導(dǎo)致藥物暴露量不足。Paxlovid 不得與「高度依賴 CYP3A 進(jìn)行清除且其血漿濃度升高會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物」聯(lián)用。Paxlovid 也不得與強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)用，否則會(huì)顯著降低奈瑪特韋/利托那韋血漿濃度，可能導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失和潛在耐藥性。這些藥物涉及到抗心律失常藥、抗癌藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)靜/催眠藥。

此外，在某些人中，Paxlovid 會(huì)使某些食物嘗起來有苦味或金屬味。這二者都強(qiáng)化了它「有毒」的感覺，從而導(dǎo)致部分患者未能按時(shí)按量服藥。[8]

客觀原因，則是部分患者體內(nèi)病毒載量較高，導(dǎo)致相對(duì)藥物暴露量不足。

Paxlovid 生產(chǎn)商輝瑞公司在 NEJM 報(bào)道了一項(xiàng) 2～3 期雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（EPIC-HR）中的病毒載量反彈發(fā)生率數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)納入了 2246 例未接種疫苗、有癥狀、在發(fā)病后 5 天內(nèi)且進(jìn)展為重癥 Covid-19 風(fēng)險(xiǎn)高的門診成人患者。

在對(duì)是否有合并癥、奈瑪特韋暴露水平、Covid-19 中度至重度癥狀復(fù)發(fā)情況、住院或死亡情況、基線 SARS-CoV-2 血清學(xué)狀態(tài)和奈瑪特韋耐藥性（通過 SARS-CoV-2 Mpro 基因或酶切位點(diǎn)突變進(jìn)行評(píng)估）進(jìn)行的分析中，Paxlovid 治療組和安慰劑組病毒載量反彈的發(fā)生率相似。

不過，該分析存在一定的局限性：臨床試驗(yàn)是在 Delta 株大流行期間進(jìn)行的。此外，通過 PCR 測定的病毒載量不能直接解釋為存在傳染性病毒，也與當(dāng)前或新發(fā)臨床癥狀不完全相關(guān)。[9]

Paxlovid 仍是當(dāng)前 WHO推薦方案

一系列 Paxlovid 治療后新冠反彈的軼事，加劇了人們對(duì) Paxlovid 有效性和安全性的擔(dān)憂。

1 月 3 日，Nature 在文章[8]中對(duì) Paxlovid 的爭議進(jìn)行梳理總結(jié)，并指出，「投資/保費(fèi)不足、對(duì)副作用及反彈的顧慮」這些因素，讓一款「救命藥物」的使用趨于減少。

但值得注意的是，這些因素都不是支持不早用 Paxlovid 的證據(jù)，Paxlovid 依舊是 WHO 目前的推薦治療方案，同樣也是國家試行第十版新冠感染診療方案中抗病毒治療方案的推薦藥物。

圖源：新冠診療方案第十版

經(jīng)美國 FDA 要求，目前在 ClinialTrails 可以查詢到輝瑞公司正開展「對(duì) Paxlovid 治療后新冠反彈患者進(jìn)行第二個(gè)療程的 Paxlovid 治療」的臨床試驗(yàn)，旨在了解完成奈瑪特韋/利托那韋治療后，出現(xiàn)新冠感染癥狀和新冠病毒檢測陽性的 12 歲或以上人群中使用研究藥物（奈瑪特韋/利托那韋）重復(fù)進(jìn)行 5 天治療的研究（NCT05567952）。

研究已于 2022 年 10 月 19 日開展，預(yù)計(jì)入組總?cè)藬?shù)為 411 人，預(yù)計(jì) 2023 年 11 月 28 日完成。

致謝：本文經(jīng)中國科學(xué)院微生物學(xué)博士、知名科學(xué)博主 @二手的科學(xué)家 專業(yè)審核

參考資料

[1] Rubin R. From Positive to Negative to Positive Again-The Mystery of Why COVID-19 Rebounds in Some Patients Who Take Paxlovid. JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2380-2382. doi: 10.1001/jama.2022.9925. PMID: 35675094.

[2] Charness ME, Gupta K, Stack G, et al. Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment. N Engl J Med. 2022;387(11):1045-1047. doi:10.1056/NEJMc2206449

[3] https://stacks.cdc.gov/view/cdc/117609

[4] Wang L, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Volkow ND, Xu R. COVID-19 rebound after Paxlovid and Molnupiravir during January-June 2022. medRxiv [Preprint]. 2022 Jun 22:2022.06.21.22276724. doi: 10.1101/2022.06.21.22276724. PMID: 35794889; PMCID: PMC9258292.

[5] Carlin AF, Clark AE, Chaillon A, Garretson AF, Bray W, Porrachia M, Santos AT, Rana TM, Smith DM. Virologic and Immunologic Characterization of COVID-19 Recrudescence after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment. Clin Infect Dis. 2022 Jun 20:ciac496. doi: 10.1093/cid/ciac496. Epub ahead of print. PMID: 35723411; PMCID: PMC9278181.

[6] Epling BP, Rocco JM, Boswell KL, et al. Clinical, Virologic, and Immunologic Evaluation of Symptomatic Coronavirus Disease 2019 Rebound Following Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment [published online ahead of print, 2022 Oct 6]. Clin Infect Dis. 2022;ciac663. doi:10.1093/cid/ciac663

[7] https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16825

[8] Kozlov M. COVID drug Paxlovid was hailed as a game-changer. What happened? Nature. 2023 Jan 3. doi: 10.1038/d41586-022-04576-6. Epub ahead of print. PMID: 36599997.

[9] Anderson AS, Caubel P, Rusnak JM; EPIC-HR Trial Investigators. Nirmatrelvir-Ritonavir and Viral Load Rebound in Covid-19. N Engl J Med. 2022 Sep 15;387(11):1047-1049. doi: 10.1056/NEJMc2205944. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36069818; PMCID: PMC9513855.

關(guān)鍵詞： 利托那韋 病毒載量 治療方案